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La publicación selectiva de los ensayos con antidepresivos y su influencia en la eficacia aparente fondo de la medicina basada en la evidencia es valiosa en la medida en que la base de pruebas es completa y no sesgada. publicación selectiva de los ensayos clínicos y los resultados dentro de esos ensayos puede dar lugar a estimaciones poco realistas de la eficacia del fármaco y alterar la relación riesgo-beneficio aparente. Métodos Se obtuvieron valoraciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el estudio de 12 agentes antidepresivos que involucran 12.564 pacientes. Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura para identificar las publicaciones correspondientes. Para los ensayos que fueron reportados en la literatura, se compararon los resultados con los resultados publicados de la FDA. También comparó el tamaño del efecto derivado de los informes publicados con el tamaño del efecto derivado de todo el conjunto de datos de la FDA. Resultados De los 74 estudios registrados por la FDA, 31, lo que representa 3449 participantes en el estudio, no se publicaron. Si y cómo se publicaron los estudios se asociaron con el resultado del estudio. Un total de 37 estudios vistos por la FDA como tener resultados positivos fueron publicadas 1 estudio visto como positivo no fue publicado. Estudios vistos por la FDA como tener resultados negativos o dudosos eran, con 3 excepciones, o bien no se publicaron (22 estudios) o publicados de una manera que, en nuestra opinión, transmitió un resultado positivo (11 estudios). De acuerdo con la literatura publicada, se constató que 94 de los ensayos realizados fueron positivos. Por el contrario, el análisis de la FDA mostraron que 51 fueron positivos. Metanálisis independientes de la FDA y los conjuntos de datos de revistas mostraron que el aumento de tamaño del efecto varió desde 11 hasta 69 para los fármacos individuales y 32 era global. Conclusiones No se puede determinar si el sesgo observado se debió a una falta de presentación de manuscritos por parte de los autores y patrocinadores, de las decisiones de los editores de revistas y los colaboradores no publicar, o ambos. Descripción selectiva de los resultados de los ensayos clínicos puede tener consecuencias adversas para los investigadores, los participantes en el estudio, los profesionales sanitarios y los pacientes. Medios de comunicación en este artículo la Figura 1 Efecto de decisiones normativas de la FDA sobre la publicación. Figura 2 Estado de la publicación y la FDA Decisión Regulatoria por el estudio como por la droga. Las decisiones médicas artículo de actividad se basan en una comprensión de los ensayos clínicos reportados públicamente. 1,2 Si se polariza la base de pruebas, las decisiones sobre la base de esta evidencia no son necesariamente las decisiones óptimas. Por ejemplo, la publicación selectiva de los ensayos clínicos y los resultados dentro de esos ensayos, puede dar lugar a estimaciones poco realistas de la eficacia del fármaco y alterar la relación riesgo-beneficio aparente. 3,4 intentos de estudiar la publicación selectiva se complican por la falta de disponibilidad de los datos de los ensayos no publicados. Los investigadores han encontrado pruebas de la publicación selectiva mediante la comparación de los resultados de los ensayos publicados con información de las encuestas de los autores, 5 registros, 6 juntas de revisión institucional, 7,8 y fondos de organismos, 9,10 e incluso con los métodos publicados. 11 Numerosas pruebas están disponibles para detectar sesgo de informe selectivo, pero ninguno se sabe que son capaces de detectar o descartar el sesgo de forma fiable. 12-16 En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) opera un registro y una base de datos de resultados. 17 Las compañías farmacéuticas deben registrarse en la FDA todos los ensayos que se proponga utilizar en apoyo de una solicitud de autorización de comercialización o un cambio en el etiquetado. La FDA utiliza esta información para crear una tabla de todos los estudios. 18 Los protocolos de estudio en la base de datos deben identificar prospectivamente los métodos exactos que se utilizarán para recopilar y analizar los datos. Después, en su solicitud de comercialización, los patrocinadores deben informar de los resultados obtenidos utilizando los métodos especificados previamente. Estas presentaciones incluyen datos en bruto, que los estadísticos de la FDA utilizan en los análisis confirmatorios. Este sistema evita la presentación de informes post hoc selectiva de los resultados del ensayo y los resultados favorables dentro de esos ensayos. La precisión con la literatura publicada no transmitir datos sobre la eficacia del medicamento para la comunidad médica Para abordar esta cuestión, se comparó la eficacia del fármaco inferirse de la literatura publicada con la eficacia del medicamento de acuerdo con revisiones de la FDA. Métodos Los datos de comentarios de la FDA identificaron la fase 2 y 3 programas de ensayos clínicos para 12 agentes antidepresivos aprobados por la FDA entre 1987 y 2004 (mediana, agosto de 1996), que involucran 12.564 pacientes adultos. A los ocho antidepresivos más antiguos, se obtuvieron copias impresas de opiniones estadísticos y médicos de los colegas que les habían sido adquiridos mediante la Ley de Libertad de Información. 19 comentarios de los cuatro nuevos antidepresivos estaban disponibles en el sitio web de la FDA. 17,20 Este estudio fue aprobado por el Comité de Investigación y Desarrollo del Centro Médico de Veteranos de Portland debido a su naturaleza, no se requiere el consentimiento informado de los pacientes individuales. A partir de las revisiones de la FDA de los ensayos clínicos presentados, se extrajeron los datos de eficacia en todos los ensayos clínicos doble ciego controlados por placebo aleatorizado, de fármacos para el tratamiento a corto plazo de la depresión. Se incluyeron los datos relativos únicamente a las dosis más tarde aprobados como se excluyeron los datos seguros y efectivos pertenecientes a las dosis aprobadas. Se extrajeron las decisiones regulatorias fdas es decir, si, a efectos de su aprobación, los estudios se consideraron para ser positivo o negativo con respecto a los resultados primarios predefinidos (o puntos finales primarios). 21 clasificamos como cuestionable aquellos estudios que la FDA consideró que ni positivo ni negativo claramente que es, los estudios que no tienen hallazgos significativos sobre el resultado primario, pero no tienen hallazgos significativos en varios resultados secundarios. Los estudios fallidos 22 también se clasificaron como cuestionable (para más información, véase la sección de Métodos del anexo complementario. disponible con el texto completo de este artículo en www. nejm. org). Para los estudios de dosis fijas (estudios en los que los pacientes son asignados al azar para recibir una de dos o más niveles de dosis o placebo) con una mezcla de resultados significativos y no significativos para las diferentes dosis, se utilizó la ZDP declaró decisiones generales sobre los estudios. Se utilizó la extracción de datos y la entrada doble, como se detalla en la sección Métodos del anexo complementario. Los datos de artículos de revistas Nuestra estrategia literatura de búsqueda consistieron en los siguientes pasos: una búsqueda de artículos en PubMed, una búsqueda de referencias que figuran en los artículos de revisión, y una búsqueda en el Registro Cochrane Central de Controlada contacto ensayos por teléfono o e-mail con el fármaco patrocina departamento-información médica y, por último, el contacto por medio de una carta certificada enviada a los patrocinadores del departamento-información médica, incluyendo una fecha límite para responder por escrito a nuestra pregunta acerca de si los resultados del estudio se han publicado. Si estos pasos no pudieron revelar cualquier publicación, llegamos a la conclusión de que los resultados del estudio no habían sido publicados. Identificamos la mejor correspondencia entre los ensayos clínicos revisados por la FDA y artículos de revistas sobre la base de los siguientes datos: nombre del medicamento, los grupos de dosis, tamaño de la muestra, comparador activo (si se utiliza), la duración y el nombre del investigador principal. Se solicitó información que publicamos Se excluyeron los informes sobre los artículos de estudios individuales que cubren múltiples estudios. Cuando se informaron los resultados de un ensayo en dos o más publicaciones primarias, seleccionamos la primera publicación. Pocos artículos de revistas utilizan el término variable principal de eficacia o un equivalente razonable. Por lo tanto, hemos identificado la aparente resultado primario de eficacia, o el resultado resaltado lo más prominente, como la comparación drugplacebo informó por primera vez en el texto de la sección de resultados o en la tabla o figura primer citadas en el texto. Al igual que con las revisiones de la FDA, se utilizó la extracción de datos y la entrada doble (véase la sección Métodos del anexo complementario para más detalles). Análisis estadístico Se categorizaron los ensayos sobre la base de la decisión normativa de la FDA, si los resultados de los ensayos se publicaron, y si los resultados primarios aparentes de acuerdo o en conflicto con la decisión de la FDA. Se calcularon los cocientes de riesgos con intervalos de confianza del 95 exactos y análisis de Chi cuadrado de Pearson, utilizando el software Stata, versión 9. Se utilizó un enfoque similar para examinar el número de pacientes en los estudios. tamaño de las muestras se compararon entre los estudios publicados y no publicados con el uso de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Para nuestro indicador de los principales resultados, se calculó el tamaño del efecto para cada ensayo mediante Hedgess g, es decir, la diferencia entre dos medias dividido por su desviación estándar agrupada. 23 Sin embargo, debido a los medios y las desviaciones estándar (o errores estándar) se informaron de forma incoherente en tanto las revisiones de la FDA y los artículos de revistas, se utilizó la ecuación de cálculo algebraico equivalente 24: GT la raíz cuadrada de (1 / n de drogas 1 / n placebo) . Se calculó el estadístico t 25 usando el valor de P exacto y el tamaño de la muestra combinada como argumentos en Microsoft Sobresale DISTR. T.INV función (inversa T), multiplicar por t 1 cuando el fármaco del estudio era inferior a la de placebo. Hedgess corrección para el tamaño pequeño de la muestra se aplicó a todos los valores de g. 26 Los valores de p precisa no siempre estaban disponibles para el cálculo anterior. Por el contrario, los valores de p se indican a menudo como siendo debajo o por encima de un umbral determinado, por ejemplo, P0.05). En estos casos, se siguió el procedimiento descrito en el anexo complementario. Para cada estudio de dosis fija (dosis múltiple), que computa un único tamaño del efecto a nivel de estudio ponderado por los grados de libertad para cada grupo de dosis. Sobre la base de los valores del tamaño del efecto a nivel de estudio para los estudios tanto de dosis fijas y de dosis flexible, se calcularon los valores del tamaño del efecto de medias ponderadas para cada fármaco y para todos los fármacos combinados, utilizando un modelo de efectos aleatorios con el método de DerSimonian y Laird 27 en Stata. 28 Dentro de los estudios publicados, se compararon los valores del tamaño del efecto derivadas de los artículos de revistas con los valores del tamaño del efecto correspondientes derivados de las revisiones de la FDA. A continuación, dentro del conjunto de datos de la FDA, se compararon los valores del tamaño del efecto para los estudios publicados con los valores del tamaño del efecto para los estudios no publicados. Por último, se compararon los valores del tamaño del efecto con diario con los derivados de todo el conjunto de datos de la FDA, es decir, los dos estudios publicados y no publicados. Hicimos estas comparaciones a nivel de los estudios y de nuevo al nivel de los 12 medicamentos. Debido a que los datos no se distribuyen normalmente, se utilizó la prueba de suma de rangos no paramétrica para datos no apareados y la prueba de rangos con signo para datos apareados. En estos análisis, todos los valores del tamaño del efecto se les dio el mismo peso. Resultados resultado del estudio y el estado de la publicación De los 74 estudios registrados por la FDA en el análisis no se encontró evidencia de publicación para el 23 (31) (Tabla 1 Tabla 1 Estado de la publicación general de la FDA registrados los estudios de antidepresivos.). La diferencia entre los tamaños de las muestras para los estudios publicados (mediana, 153 pacientes) y los estudios no publicados (mediana, 146 pacientes) no era ni grande ni significativa (5 diferencia entre las medianas P0.29 por la suma de rangos). Los datos de la Tabla 1 se muestran en términos de los resultados del estudio en la Figura 1A Figura 1 Efecto de decisiones normativas de la FDA sobre la publicación. Las cuestiones de si los estudios fueron publicados y, si es así, ¿cómo se informaron los resultados fueron fuertemente relacionada con sus resultados generales. La FDA considera 38 de los 74 estudios (51) positivos, y todos menos 1 de los 38 se publicaron. Los 36 estudios restantes (49), se consideró que algunos negativos (24 estudios) o cuestionable (12). De estos 36 estudios, 3 fueron publicados como no es positivo, mientras que el restante 33 o bien no se publicaron (22 estudios) o se publicaron, en nuestra opinión, como positivos (11) y, por tanto, en conflicto con la conclusión ZDP. En general, los estudios que la FDA considerarse positiva eran aproximadamente 12 veces más probabilidades de ser publicados en una forma que de acuerdo con el análisis de la FDA al igual que los estudios con resultados no positivos de acuerdo con la (razón de riesgo de la FDA, 11.7 95; intervalo de confianza IC, 6,2 a 22.0 P0.001). Esta asociación de estado de la publicación con los resultados del estudio se mantuvo significativa cuando se excluyeron los estudios cuestionables y cuando se analizó el estado de publicación sin tener en cuenta si las conclusiones publicadas y las conclusiones de la FDA estaban de acuerdo (para más detalles, véase el anexo complementario). En general, se informó de 48 de los 51 estudios publicados para tener resultados positivos (94 binomial 95 de CI, de 84 a 99). Según la FDA, 38 de los 74 estudios tuvieron resultados positivos registrados (51 CI 95, 39 a 63). No hubo superposición entre estos dos conjuntos de intervalos de confianza. Estos datos se desglosan por número de estudio de drogas y en la Figura 2A Figura 2 Publicación de estado y de la Decisión de la FDA Reguladora tanto por el estudio de la droga. Para cada uno de los 12 medicamentos, los resultados de al menos un estudio o bien no estaban publicados o fueron reportados en la literatura como positivo a pesar de un fallo en conflicto por la FDA. Número de participantes en el estudio Tal como se muestra en la Tabla 1. Un total de 12.564 pacientes participaron en estos ensayos. Los datos de 3449 pacientes (27) no se publicaron. Los datos de un 1843 pacientes adicionales (15) se informaron en artículos de revistas en las que el señalado, encontrando en conflicto con el resultado primario definido por la FDA. Por lo tanto, los porcentajes de los pacientes estrechamente reflejan los de los estudios (Tabla 1). Ya sea que se informó a los datos de los pacientes de una manera que estaba en concierto con la revisión de la FDA se asoció con el resultado del estudio (Figura 1 B) (cociente de riesgos, 27.1), que era consistente con el reportado por encima de la búsqueda con los estudios. La Figura 2B muestra están evaluando estos mismos datos de acuerdo con el fármaco. Descripción cualitativa de informe selectivo dentro de los ensayos Los métodos informados en 11 artículos de revistas parecen apartarse de los métodos especificados previamente reflejados en la FDA reseñas (Tabla B del anexo complementario). A pesar de que para cada uno de estos estudios, la conclusión con respecto al resultado primario especificado en el protocolo no fue significativo, cada publicación pone de relieve un resultado positivo como si fuera el resultado primario. Los resultados no significativos para los resultados primarios preespecificados fueron subordinados ya sea a resultados positivos no primarios (en dos informes) u omitirse (en nueve). (Diferencias metodológicas Estudio de nivel se detallan en las notas del cuadro B del anexo complementario.) Efecto Tamaño Los valores del tamaño del efecto derivadas de los informes de diario eran a menudo mayores que las derivadas de las revisiones de la FDA. La diferencia entre estos dos conjuntos de valores fue significativa si se utilizaron los estudios (P0.003) o las drogas (P0.012) como las unidades de análisis (véase el cuadro D del anexo complementario). Los tamaños del efecto de los estudios publicados y no publicados revisados por la FDA se comparan en la Figura 3A Figura 3 Media ponderada del tamaño del efecto De acuerdo con drogas, Estado de la publicación, y el origen de datos. El valor del efecto de tamaño ponderada media global fue de 0,37 (IC del 95, 0,33 a la 0,41) para los estudios publicados y 0,15 (IC del 95, 0,08 a la 0,22) para los estudios no publicados. La diferencia fue significativa si se utilizaron los estudios (P0.001) o las drogas (P0.005) como las unidades de análisis (Tabla D en el anexo complementario). Los valores medios del tamaño del efecto para todos los estudios de la FDA, publicados y no publicados, se comparan con los de todos los estudios publicados, como se muestra en la Figura 3B. Una vez más, las diferencias fueron significativas si se utilizaron los estudios (P0.001) o las drogas (P0.002) como unidades de análisis (Tabla D en el anexo complementario). Para cada uno de los 12 medicamentos, el tamaño del efecto derivado de los artículos de revistas excede el tamaño del efecto derivado de las revisiones de la FDA (prueba de los signos, P0.001) (Figura 3B). La magnitud de los aumentos en el tamaño del efecto entre las revisiones de la FDA y los informes publicados oscila entre un 11 a 69, con un incremento medio de 32 32. Un aumento también se observó en el tamaño del efecto medio ponderado para todos los fármacos combinados, a partir de 0,31 (95 CI, 0,27 a 0,35) a 0,41 (95 CI, 0,36 a 0,45). Una lista de los valores del tamaño del efecto a nivel de estudio utilizados en los análisis anteriores derivadas tanto de las revisiones de la FDA y los informes publicados se proporciona en la Tabla C del anexo complementario. Estos valores del tamaño del efecto se basan en los valores de P y tamaños de muestra que se muestran en la Tabla A del anexo complementario. que también incluye información de referencia para las publicaciones consultadas. Discusión Hemos encontrado un sesgo hacia la publicación de los resultados positivos. No sólo fueron los resultados positivos más probabilidades de ser publicados, pero los estudios que no eran positivos, en nuestra opinión, a menudo se publicaron en una forma que transmite un resultado positivo. Se analizaron estos datos en términos de la proporción de estudios positivos y en términos de la magnitud del efecto asociado con el tratamiento de drogas. El uso de ambos enfoques, se encontró que la eficacia de esta clase de fármacos es menor de lo que debe deducirse de un examen de la literatura publicada por sí solo. De acuerdo con la literatura publicada, los resultados de casi todos los ensayos de antidepresivos fueron positivos. En contraste, el análisis de la FDA de los datos de los ensayos mostraron que aproximadamente la mitad de los ensayos tuvieron resultados positivos. La significación estadística de un resultado reconoce bien fuertemente asociada a la posibilidad y la forma se informó, y la asociación fue independiente del tamaño de la muestra. El resultado del estudio también afectó a las posibilidades de que los datos de un participante serían publicados. Como resultado de la información selectiva, la literatura publicada transmitió un tamaño del efecto casi un tercio más grande que el tamaño del efecto derivado de los datos de la FDA. Estudios previos han examinado la relación riesgo-beneficio de los medicamentos después de combinar los datos de las autoridades reguladoras con los datos publicados en revistas. 3,30-32 Nos hemos basado en este enfoque mediante la comparación de datos a nivel de estudio de la FDA con el combinado de datos de artículos de revistas. Este enfoque comparativo nos permitió cuantificar el efecto de la publicación selectiva en la aparente eficacia del fármaco. Nuestros hallazgos tienen varias limitaciones: se limitan a los antidepresivos, a los ensayos patrocinados por la industria registrados en la FDA, y para cuestiones de eficacia (en oposición a la eficacia en el mundo real 33). Este estudio no tuvo en cuenta otros factores que pueden distorsionar la relación riesgo-beneficio aparente, como la publicación selectiva de los problemas de seguridad, como se ha informado con rofecoxib (Vioxx, Merck) 34 y con el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina para la depresión en los niños . 3 Debido a que se excluyeron los artículos que cubren múltiples estudios, es probable que contamos algunos estudios como inéditos que fueron publicados técnicamente. La práctica de la agrupación de estudios negativos y positivos en un solo artículo ha sido encontrado para ser asociado con duplicado o publicación múltiple, 35 que también pueden influir en la relación de riesgo-beneficio aparente. Puede haber muchas razones por las cuales los resultados de un estudio no se publican, y no sabemos las razones de nonpublication. Por lo tanto, no podemos determinar si el sesgo observado se debió a una falta de presentación de manuscritos por parte de los autores y patrocinadores, las decisiones de los editores de revistas y los colaboradores no publicar los manuscritos presentados, o ambos. Queremos aclarar que no significancia en un solo ensayo no indica necesariamente la falta de eficacia. Cada fármaco, cuando se somete a meta-análisis, se demostró que era superior al placebo. Por otro lado, la verdadera magnitud de cada droga superioridad con respecto a placebo fue de menos de una revisión de la literatura diligente indicaría. No queremos decir con ello que los métodos primarios acordados entre los patrocinadores y la FDA son necesariamente preferible a métodos alternativos. Sin embargo, cuando se llevan a cabo múltiples análisis, el principio de prespecification controla la tasa de resultados positivos falsos (error tipo I), y evita que harking, 36 o hipótesis después de que se conozcan los resultados. Se podría argumentar que algunos ensayos no merecen la publicación debido a fallas metodológicas, incluidos los problemas más allá del control del investigador. Sin embargo, dado que los protocolos fueron escritos de acuerdo con las directrices internacionales para la eficacia Los 37 y se llevaron a cabo por empresas con amplios recursos financieros y humanos, para ser justos con las personas que ponen en riesgo a participar, una razón pública convincente debe administrarse durante falta de publicación. Descripción selectiva de los investigadores priva de la información exacta que necesitan para estimar el tamaño del efecto realista. los tamaños del efecto inflados conducen a subestimar el tamaño de muestra requerido para alcanzar significación estadística. Los estudios de poca potencia y estudios informados en forma selectiva los recursos generales de desecho y las contribuciones de los investigadores y los participantes en el estudio, y que obstaculizan el avance del conocimiento médico. Alterando la relación riesgo-beneficio aparente de las drogas, la publicación selectiva puede llevar a los médicos a tomar decisiones inadecuadas de prescripción que pueden no estar en el mejor interés de sus pacientes y, por lo tanto, la salud pública. informes Dr. Turner haber servido como revisor médico para la Administración de Alimentos y Drogas. Se informó de ningún otro posible conflicto de intereses respecto de este artículo. Agradecemos a Emily Kizer, Marcus Griffith, y Tammy Lewis para el personal de oficina David Wilson, Alex Sutton, Ohidul Siddiqui, y Benjamin Chan para la consulta estadística Linda Ganzini, Thomas B. Barrett, y Daniel Hilfet-Hilliker por sus comentarios sobre una versión anterior de este manuscrito Arifula Khan, Kelly Schwartz, y David Antonuccio para proporcionar acceso a la FDA revisa Thomas B. Barrett, Norwan Moaleji y Samantha Ruimy para la extracción de datos y de doble entrada y Andrew Hamilton para las búsquedas de bases de datos de la literatura. Fuente de información de los departamentos de Psiquiatría (EHTAMM) y Farmacología (EHT), Oregon Health and Science University y la División de Salud y Neurociencias del Comportamiento, Portland Veterans Affairs Medical Center (EHTAMMRAT) tanto en Portland, Oregón Departamento de Psicología, Universidad Estatal de Kent , Kent, OH (eL) del Departamento de Psicología, Universidad de CaliforniaRiverside, Riverside (RR) y la Universidad de Harvard, Cambridge, MA (RR). solicitudes de reimpresión al Dr. Turner en Portland VA Medical Center, P3MHDC, 3710 SW US Veterans Hospital Rd. Portland, OR 97239, o al turnereohsu. edu. 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